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评析药用卤化丁基胶塞质量标准试行控制三

时间:2022-05-20 来源网站:佛山化工机械网

评析药用卤化丁基胶塞质量标准(试行)控制(三)

锌离子

在卤化丁基橡胶塞的配方中,会加入一些锌盐,如:两乙基两硫代氨基甲酸锌(ZDC)或氧化锌作为硫化促进剂,加入氧化锌又作为硫化活性剂和补强剂,有些预成型工艺中加入硬脂酸锌作为胶条用隔离剂,锌离子指标就是控制这类物质的加入量。氧化锌对胶塞的“洁净度”有影响,氧化锌的加入会对药物pH值有较大的影响,氧化锌对某些药物有敏感性和配伍禁忌问题。丁基橡胶可以实现不用硫磺硫化,也可不用促进剂氧化锌,使瓶塞无硫无锌,目前高品质的瓶塞采用的是溴化丁基橡胶,以多元胺为硫化剂,具有较好的生物安全性。所以当前国际上胶塞的硫化体系已经由以前的加硫加锌的传统体系向无硫无锌的硫化体系转变,并已在溴化丁基橡胶的硫化体系中被广泛地使用。

电导率

电导率指标旨在控制从橡胶制品中被析出的离子浓度。众所周知,橡胶塞中几乎一半的成分来自其助剂与填充剂,这类物质中许多是低分子的无机盐或有机盐类,绝大多数不会在橡胶分子中参与网状交联,故在药品贮存期内,随浓度梯度的扩散推动会逐渐渗入药液,污染药品。显然,电导率高意味从橡胶塞中析出的成分多,污染大;反之,电导率低则从橡胶塞中析出的成分少,污染小。我国目前两个试行标准中电导率的控制限度均为40.0us/cm,与ISO的标准相同。欧洲药典和美国药典尚未将电导率作为药用橡胶塞的控制项目。

生物性能控制项目——热原、溶血、急性毒性试验

注射剂药品均有热原控制项目,特别是供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂,均需进行热原检查,合格后方能使用。两个卤化丁基橡胶塞试行标准中热原检测方法均采用传统的兔温法。由于兔温法个体差异大,灵敏度差,实验耗时长,且检测成本高,所以笔者认为,以细菌内毒素检查法,即鲎试验法替代兔温法是值得推行的,且该法也是国际上一些著名的胶塞生产厂选用的方法。西氏公司胶塞的内毒素含量控制标准为不超过0.25EU/cm2,而郝威特公司的输液胶塞控制标准为不超过2.5EU/只,13mm和20mm胶塞为不超过1EU/只。

溶血试验是静脉给药(静脉推注和静脉滴注)制剂必考察的生物安全性项目。考察胶塞的渗出物是否会引起红细胞溶血和红细胞凝聚等反应,通常采用常规的体外试管法。它通过供试品液与实验兔血进行直接接触,来测定红细胞释放的血红蛋白量以检测供试品体外溶血程度。试行标准规定了溶血率须小于5%。

急性毒性试验是药物制剂生物安全性方面的又一重要指标,通常所说的半致死量LD50或最大致死量就是考察经口服给药方式的参数。根据胶塞在药品包装中应用,试行标准中规定了急性毒性试验采用静脉给药的方式,要求以一定剂量的供试品液经静脉给药后观察在规定时间内小白鼠的毒性反应和死亡情况,以判断胶塞中的渗出物急性毒性指标是否符合规定。但急性毒性试验只是考察了一个一次性给予的急性中毒量,不可能对长期累积的毒性情况给出科学的评价。当长期给药时,一些毒性症状通常不可能在短期内就会引起明显的临床病变,更不会突然死亡,所以仅从急性毒性试验是无法获得长期累积毒性的资料的。

对于非肠道用药制剂,诸如注射剂类的直接接触药品的包装材料,特别是高分子类的材料,像本文所讨论的卤化丁基橡胶塞,除通常所要求的热原、溶血、急性毒性等生物性能指标要求外,由于各胶塞生产厂商的配方各不相同,所加助剂、填料的品种和数量不同,仅靠现行试行标准中的三个生物指标来确保药包材的生物安全性,笔者认为是远远不够的。由于这类药品使用时透过人体的生物屏障直接进入体内,故药包材的生物安全性显得尤为重要,如没有一个科学的、完善合理的生物安全性毒理学方面的评价体系,这将会给药品的安全使用埋下很大的隐患。特别是在当今市场经济体系尚不健全、法律法规尚不完善、企业诚信有待提高的情况下,加强此类药包材的注册管理和市场监管将十分重要。无论怎样重视强调其生物安全性都不为过。

笔者认为,像卤化丁基橡胶塞类的注射剂用高分子药包材料,首先应从采用的原辅材料品种上加以限制,规定可以采用的原辅材料的名称。这份名称清单,可以根据实际使用情况、国外先进的配方以及随着科技的发展,适时作一定的调整,也可根据各材料的安全数据,规定一个最大的使用量限制。

作为注射剂用卤化丁基橡胶塞,所适用的药品制剂包装不仅仅是静脉注射剂,还有肌肉注射、皮下注射剂等,因而皮肤过敏性试验和局部刺激性试验也是必须的。皮肤过敏性主要是观察注射给药部位所引起的全身或局部过敏反应,一般是指速发过敏性反应,如红斑、水肿等接触性皮肤变态反应。刺激性试验只是提示临床给药后在注射部位可能出现的炎症反应、组织的变性和坏死等不良反应,作为注射剂用胶塞,根据具体的用途,应满足血管刺激性试验、肌肉刺激性试验以及皮下刺激性试验。

卤化丁基橡胶塞作为医用高分子材料制品,生物安全性能还应包括细胞毒性试验,以评价胶塞中渗出的物质对细胞潜在的毒性作用。该试验是将一定量的供试液加入细胞培养液中,培养L-929细胞(小鼠成纤维细胞),通过对L-929细胞生长形态学的显微观察和计算细胞相对增殖度来评定胶塞中渗出的物质所具有的细胞毒性。

对卤化丁基橡胶塞生物性能控制指标除上述内容以外,从预防医学的角度出发,在药包材注册时,笔者认为对其配方中的各组份还应进行三致试验,即致畸、致癌、致突变试验,另外有必要进行遗传毒性如遗传精子畸形的试验,试验动物在30或90天喂养后,对其进行血液学、生化学、组织学检查,观察白细胞、红细胞、血色素、淋巴细胞、中性粒细胞以及葡萄糖、蛋白质、胆固醇、尿素氮和谷丙转氨酶等指标是否正常,必要时还应对动物的内脏器官进行解剖,看是否存在靶器官受到袭击发生病变。这些试验都必须用注射用水做对照物同时做平行对比试验。这些控制项目,对药用胶塞生产厂来说,进行批批控制显然是不切合实际的,在未对配方及生产工艺有任何变更时,也是不必要的,但可作为形式检查项目,或是在药包材进行注册申请或作相关的补充申请时,这类生物安全性能方面的试验还是非常必要的。

包括生物性能控制指标在内的许多检测项目,其供试品液的制备,只是模仿了药品制剂制造过程中胶塞所接受的处理过程,尚未考虑药品在有效期内胶塞对药物的影响。众所周知,胶塞中一些有害物质通过迁移、浸渗对药物的影响,往往是一个漫长的过程,不易被一般处理所提取,许多实验已经证明了这一点,因而在设立控制指标时应充分考虑这方面的因素,以确保药品在其有效期内使用的安全有效。

欧洲药典规定,胶塞在整个密封过程中需与制剂相容。胶塞供应商必须提供胶塞成分给制剂生产商,以配合配伍性(相容性)测试。一旦胶塞成分发生变化,则应提前通知药品生产商,并重新作配伍性测试。因为配伍性部分或全部取决于化学成分的改变。

对于由胶塞供应商提供的免洗待灭菌RfS胶塞,笔者认为其生物性能控制项目中应增加微生物负荷的限度指标,以控制由胶塞带入的热原。参照国外企业的控制标准,可将输液用胶塞的生物负荷限定为5CFU/只,而对于13和20mm的胶塞限定为2CFU/只;另外,随着药厂对已灭菌即用型RfU胶塞需求的增加,对这类胶塞的无菌项目的设立也是必须的;对以上两种规格胶塞,尽管各种药品以及各种灌装设备对胶塞的硅化度要求各不相同,作为标准可以提供一个统一的硅化度测试方法,具体的控制指标可由胶塞生产商与药厂共同协商制订。

就胶塞的使用性能而言,硬度是一个不可忽视的重要控制项目,尽管现行的两个卤化丁基橡胶塞试行标准中未将其列入控制对象,但在实施过程中药厂反响较大,迫切需要将其列入控制项目。胶塞硬度过低,药厂在蒸气灭菌时胶塞受内压易变形,使用时上机率降低,影响生产效率和产品无菌保证,另外在临床使用注射针插入胶塞时,胶塞也易被推入瓶内;硬度太高,注射针插入时需用很大的力,不易操作,同时穿剌落屑也会明显增加。胶塞理想的邵氏硬度宜控制在40~50之间。

硅化度是丁基胶塞同样需要关注的另一个重要控制项目,是影响药厂分装上机率的关键因素,量值以每平方厘米比表面积甲基硅油含量毫克数表示。丁基橡胶胶塞表面的磨擦系数很高,胶塞表面的处理是很必要的,硅化是一种克服胶塞在操作和机械方面问题的传统方法。胶塞不硅化与硅化,与分装机轨道的摩擦阻力相差 50~100 倍。不硅化或硅化不足易造成压塞困难,走机不顺畅;而硅化过度,则易造成压塞反弹、跳塞或走机落塞,增加药品污染的风险。另外,硅化也是一个污染源,对药品的澄明度有影响。在产品高压灭菌时,硅油会从胶塞中释放微粒。硅化度是由药厂所用分装设备决定的。一般地对于免洗待灭菌RfS胶塞或已灭菌即用型RfU胶塞,其硅化均由胶塞生产厂完成,药厂仅需对需清洗硅化型胶塞进行这一工序。因而对于免洗待灭菌RfS胶塞或已灭菌即用型RfU胶塞,质量标准的控制项目应提供具体的检测方法,硅化度的控制标准可由药厂与胶塞供应商协商确定。对于覆膜胶塞,实践证明可免去硅化处理工艺。

对用于冻干制剂的已灭菌即用型RfU胶塞,由于冻干制剂通常对水分敏感,胶塞弹性体可以吸附一定量的水分,在药品的贮存过程中,吸附的水分会逐步释放出来并被冻干粉针剂所吸收,造成对药物质量的影响,有些因吸水会影响药物的疗效。为此,胶塞在经蒸气高压灭菌后,均要经过真空干燥程序进行干燥。作为国家标准,对这类药用胶塞,可以提供一个水分检测方法,至

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